藥用膠塞行業(yè)生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）起草說明

目錄
一、起草的背景與目的： .............................................................................................2
二、行業(yè)現(xiàn)狀和不足 ...................................................................................................3
三、規(guī)范定位 ............................................................................................................5
四、起草的思路： ......................................................................................................6
五、起草與發(fā)布步驟 ...................................................................................................6
六、規(guī)范的主要章節(jié) ...................................................................................................7
七、主要疑難問題： ...................................................................................................7

一、起草的背景與目的：
隨著國內(nèi)經(jīng)濟的蓬勃發(fā)展，人民生活水平的日益提高，廣大民眾對藥品安全、有效和質(zhì)量的要求也不斷提高，消費者自我保護的意識不斷增強。而近些年一些與藥用包材相關的藥害事件發(fā)生，使得藥用包材的安全性越來越受到監(jiān)管部門和大眾的關注。2012年爆發(fā)的膠囊（輔料）事件更是給藥用包材行業(yè)的產(chǎn)品質(zhì)量安全敲響了警鐘。在眾多藥包材中，膠塞常被用于無菌藥品，而無菌藥品屬高風險產(chǎn)品，膠塞的選擇和應用更是直接影響藥品的無菌性和用藥的安全性。
中國醫(yī)藥包裝協(xié)會（CNPPA）成立于1980年6月，是國家民政部批準的全國性非營利社團組織，現(xiàn)有會員600多家，主要為制藥企業(yè)和包裝材料生產(chǎn)企業(yè)、檢驗機構等。協(xié)會以為會員單位服務為宗旨，著重法規(guī)研討、建立行規(guī)、行約等工作，維護行業(yè)利益，促進行業(yè)發(fā)展。協(xié)會下屬六個專業(yè)委員會：藥用包裝材料專業(yè)委員會、藥用玻璃容器專業(yè)委員會、設計專業(yè)委員會、藥用空心膠囊專業(yè)委員會、藥用包裝機械專業(yè)委員會、藥用膠塞專業(yè)委員會。
根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局近期出臺的相關政策和要求，中國醫(yī)藥包裝協(xié)會藥用膠塞專業(yè)委員會從2012年上半年開始立題，組織起草“藥用膠塞行業(yè)生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范”，牽頭單位為江蘇華蘭藥用新材料股份有限公司。該公司成立于1992年，原名為江陰蘭陵瓶塞有限公司，總部位于中國•江蘇•江陰臨港新城申港鎮(zhèn)。經(jīng)過十幾年的發(fā)展，該公司已成為亞太地區(qū)技術先進、實力較強、規(guī)模較大的包裝材料生產(chǎn)企業(yè)之一。
本次規(guī)范的起草目的：
從膠塞生產(chǎn)企業(yè)層面上講，是為了加強膠塞的生產(chǎn)質(zhì)量管理體系建設，細化有效的全面質(zhì)量管理，從而提高藥用膠塞生產(chǎn)的工作質(zhì)量。
從藥用膠塞行業(yè)層面上講，是為了順應國家產(chǎn)業(yè)戰(zhàn)略發(fā)展和轉變經(jīng)濟方式的基本要求，并將有利于促進藥包行業(yè)資源向優(yōu)勢企業(yè)集中，淘汰落后生產(chǎn)力，促進產(chǎn)業(yè)升級，培育具有國際競爭力的企業(yè)，加快包材產(chǎn)品進入國際市場。
從膠塞使用客戶層面上講，是為了指導膠塞使用者如何進行文件審計和現(xiàn)場審計，找到膠塞質(zhì)量的關鍵屬性，有利于發(fā)現(xiàn)引起產(chǎn)品質(zhì)量的根本問題。
從膠塞產(chǎn)品注冊層面上講，是為了相關注冊法規(guī)提供依據(jù)，尤其在涉及變更申請的審批方面。
二、行業(yè)現(xiàn)狀和不足
我國現(xiàn)有膠塞生產(chǎn)企業(yè)在整體上呈現(xiàn)了多、小、散、低的格局，生產(chǎn)集中度極低，自主創(chuàng)新能力不足。另外在以下六個方面需要全面提高，
1、 法規(guī)環(huán)境
a) 由于注冊門檻低，惡性競爭，供大于求，個別企業(yè)以次充好。
b) 產(chǎn)品注冊制度與現(xiàn)實制造企業(yè)現(xiàn)狀存在矛盾
c)  藥用膠塞所使用進口原料沒有相應的管理要求
d)  藥用膠塞質(zhì)量標準與藥品生產(chǎn)需求存在一定差異
2、 管理理念
a) 缺乏管理實效性理念
b) 缺乏對藥用膠塞產(chǎn)品質(zhì)量風險理念
c) 缺乏生產(chǎn)質(zhì)量系統(tǒng)管理理念
3、 產(chǎn)品研發(fā)與開發(fā)
a) 缺乏對制劑生產(chǎn)需求的理解
b) 質(zhì)量控制標準有待于提高
c) 產(chǎn)品的型式檢驗標準科學性需進一步提高
d) 研發(fā)與生產(chǎn)人員為不同的組織，管理脫節(jié)。
e) 目前藥用膠塞企業(yè)研發(fā)力量不足。
f) 研發(fā)部門工作缺乏系統(tǒng)的工作流程。
g) 產(chǎn)品開發(fā)時缺乏對產(chǎn)品質(zhì)量屬性的分析，沒有明白的設計標準。
h) 產(chǎn)品開發(fā)時，缺乏系統(tǒng)的驗證、技術評審工作流程和工作技術標準。
i) 技術轉移過程中信息不流暢，藥用膠塞企業(yè)普遍缺乏技術轉移管理體系，導致設計開發(fā)與生產(chǎn)管理脫節(jié)。
j) 研發(fā)數(shù)據(jù)不足，某些技術資料不全。
k) 產(chǎn)品再注冊與注冊變更缺乏系統(tǒng)管理。
4、 從業(yè)人員
a) 相關專業(yè)人員數(shù)量不足，多數(shù)只具有橡膠工業(yè)背景。
b) 多數(shù)從業(yè)人員素質(zhì)偏低，缺乏有效的、系統(tǒng)的培訓
5、 廠房設施設備
a) 缺乏統(tǒng)一的廠房建設標準?，F(xiàn)有生產(chǎn)設施，空氣凈化系統(tǒng)設計存在過嚴或過松設計的現(xiàn)象，如硫化工序設備安裝在一般區(qū)，但人員操作確站在凈化區(qū)；清洗與內(nèi)包裝生產(chǎn)處于統(tǒng)一級別，沒有進行有效的分區(qū)管理。
b) 設施、設備的管理基礎較為缺乏。藥用膠塞生產(chǎn)企業(yè)普遍缺乏工藝設備、檢驗設備的預防維護、校驗管理系統(tǒng)，也缺乏相應的技術專業(yè)人員。
c) 目前生產(chǎn)設備多數(shù)為國產(chǎn)設備，設備可靠性較差、工藝控制點較少、工藝參數(shù)普遍缺乏監(jiān)測，且沒有報警和記錄功能，難以進行質(zhì)量生產(chǎn)過程控制需要。并且缺乏有效廠房設備驗證資料
d) 藥用膠塞關鍵工序生產(chǎn)設備模具加工普遍存在加工精度低，缺乏對模具管理的系統(tǒng)。
6、 產(chǎn)品質(zhì)量方面：
a) 藥品生產(chǎn)企業(yè)在選擇藥用膠塞時，進行相關試驗時，發(fā)現(xiàn)存在析出物情況。
b) 產(chǎn)品穩(wěn)定性，導致藥用膠塞實際使用時存在相容性問題。
c) 客戶抱怨膠塞存在外觀不潔凈，微粒多。藥用膠塞況。
d) 在藥品臨床使用時，出現(xiàn)膠塞掉屑現(xiàn)象。
e) 客戶抱怨產(chǎn)品時有混淆情況出現(xiàn)。
f) 產(chǎn)品質(zhì)量一致性差，在藥品罐裝生產(chǎn)時，藥用膠塞的外形尺寸公差、彈性等質(zhì)量性能上存在批內(nèi)、批間差異。
7、 原材料供應方面：
a) 關鍵生產(chǎn)物料除一部分是進口，國內(nèi)生產(chǎn)的其余物料缺乏專業(yè)配套的生產(chǎn)供應商。
b) 進口供應商處于技術保密、知識產(chǎn)權等原因商不愿配合提供一些原始資料。例如：杜邦公司拒絕提供有關添加劑的成分。
c) 國內(nèi)生產(chǎn)原料生產(chǎn)企業(yè)普遍是手工作坊式生產(chǎn)企業(yè)，難以保證原料質(zhì)量的穩(wěn)定性、均一性。例如陶土，國外是造粒的，國內(nèi)原料有的是鄉(xiāng)鎮(zhèn)企業(yè)生產(chǎn)的，老工人憑經(jīng)驗生產(chǎn)，
d) 由于藥用膠塞部分原料使用量小或者是海外生產(chǎn)，難以對大部分供應商進行供應商質(zhì)量審計。
e) 缺乏一套真正有效的原材料檢控項目及標準。
8、 生產(chǎn)管理方面：
a) 大部分企業(yè)目前存在產(chǎn)品規(guī)格編號不合理，可追溯性差。
b) 大部分企業(yè)由于藥品生產(chǎn)企業(yè)需求多種多樣，統(tǒng)一標準產(chǎn)品，出現(xiàn)不同的質(zhì)量要求，導致生產(chǎn)流程變化大，進而增加生產(chǎn)與質(zhì)量管理難度。
c) 藥品生產(chǎn)企業(yè)需求多樣性，只是藥用膠塞企業(yè)生產(chǎn)組批困難，批量變化范圍較大，從3萬到500萬不等；另外訂單不穩(wěn)定，生產(chǎn)計劃性不強，經(jīng)常發(fā)生插單生產(chǎn)的現(xiàn)象，導致生產(chǎn)管理難度加大，容易出現(xiàn)生產(chǎn)計劃延誤、質(zhì)量均一性等諸多質(zhì)量問題。
d) 鑒于藥用膠塞生產(chǎn)工藝特點和客戶訂貨情況，藥用膠塞生產(chǎn)采用多品種多批次生產(chǎn)管理模式，現(xiàn)場管理較為混亂。例如中班和夜班有19個規(guī)格在同時生產(chǎn)，較容易出現(xiàn)混淆情況發(fā)生。
e) 生產(chǎn)關鍵工序缺乏明確的工藝控制要求，由于產(chǎn)品多種多樣，難以對一種產(chǎn)品的每一個工藝進行工藝確認研究。
f) 生產(chǎn)操作規(guī)程、生產(chǎn)記錄對各種產(chǎn)品生產(chǎn)工藝規(guī)定不夠明確和具體規(guī)定。
g) 個別企業(yè)存在使用回收料、非法使用添加劑情況。
9、 客戶管理方面：
a) 缺乏對客戶的信息需求的信息管理，普遍沒有建立針對不同客戶不同產(chǎn)品設置一整套科學的產(chǎn)品編碼系統(tǒng)，導致客戶產(chǎn)品信息需要口頭或書面?zhèn)鬟f，容易導致生產(chǎn)與質(zhì)量管理混亂，出現(xiàn)差錯的。
b) 缺乏系統(tǒng)的客戶質(zhì)量管理服務的系統(tǒng)，如統(tǒng)一客戶產(chǎn)品評審與確認、客戶質(zhì)量協(xié)議簽訂、客戶投訴處理信息收集與處理系統(tǒng)、客戶供應商審計迎檢管理、客戶供應商質(zhì)量評價跟蹤等管理機制，導致客戶管理工作多頭管理的混亂情況出現(xiàn)。
c) 缺乏有效的合同評審機制，加大物料采購、生產(chǎn)計劃與控制等工作的不確定性，導致生產(chǎn)與質(zhì)量管理工作的混亂情況出現(xiàn)。

三、規(guī)范定位
本次起草有行業(yè)協(xié)會組織，非強制執(zhí)行，為指導原則，但力爭做到具有：
規(guī)范性：規(guī)范藥用膠塞生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)與質(zhì)量管理的基本條件，提高行業(yè)準入技術門檻，避免行業(yè)“多、小、散、低”的局面。制定出既符合我國國情，又與國際上行業(yè)方向相適應的規(guī)范，推動我國藥用膠塞行業(yè)持續(xù)健康發(fā)展。
指導性：指導企業(yè)實施膠塞生產(chǎn)全過程質(zhì)量控制，貫徹包裝材料質(zhì)量風險管理理念，建立具有針對性的行業(yè)工作標準，細化膠塞生產(chǎn)管理技術要求和過程控制要求。
科學性：樹立從藥品源頭進行質(zhì)量風險控制，識別藥用膠塞生產(chǎn)關鍵環(huán)節(jié)的質(zhì)量風險，結合國情，建立藥用膠塞生產(chǎn)與質(zhì)量管理系統(tǒng)，確保藥品安全，同時兼顧國際先進管理理念，并鼓勵企業(yè)科學創(chuàng)新和技術進步。

四、起草的思路：
由協(xié)會，華蘭股份和行業(yè)專家共同成立《藥用膠塞行業(yè)GMP》建立項目管理團隊；
1、確定工作目標，進行現(xiàn)狀分析，確定工作策略，制定項目工作計劃；
２、根據(jù)項目進度，整個咨詢解決方案根據(jù)國內(nèi)藥用膠塞生產(chǎn)企業(yè)現(xiàn)狀，結合行業(yè)發(fā)展規(guī)劃，依照SFDA和中國醫(yī)藥包裝協(xié)會的要求，梳理藥用膠塞生產(chǎn)全過程的質(zhì)量風險，確定生產(chǎn)管理與質(zhì)量管理基本原則。
３、在調(diào)研工作的同時，指導客戶建立持續(xù)管理改進管理機制，以保證問題解決計劃的執(zhí)行與落實。
４、通過4個月的《藥用膠塞GMP》編制計劃的實施，對實施效果進行跟蹤與評價，并指導部分企業(yè)制定推廣規(guī)范實施計劃。

五、起草與發(fā)布步驟
1.規(guī)范的定位和文件名稱
2.規(guī)范的編寫模式；
3.規(guī)范的范圍與框架；
4.規(guī)范的各章節(jié)的主要編寫要點
5.規(guī)范中要求涵義與詞語定義
6.規(guī)范中使用的術語
7.膠塞生產(chǎn)與質(zhì)量控制疑難問題的梳理、討論與確定
8.規(guī)范各章節(jié)的編寫、討論與修訂
9.規(guī)范審定、修訂與頒布

六、規(guī)范的主要章節(jié)
第一章：總則
第二章：范圍：
第三章：人員與機構
第四章：生產(chǎn)設施與設備
第五章：采購控制與物料管理
第六章：產(chǎn)品開發(fā)與注冊
第七章：生產(chǎn)管理
第八章：質(zhì)量控制
第九章：質(zhì)量保證
第十章：運輸管理  
第十一章：客戶管理與售后服務

七、主要疑難問題：
1、如何處理注冊與變更一致性矛盾？
2、關于藥用膠塞生產(chǎn)原料供應商資質(zhì)、入庫檢驗要求的規(guī)定？
3、關于藥用膠塞生產(chǎn)潔凈區(qū)域劃分？
4、藥用膠塞批次劃分與批號規(guī)定原則？
5、如何建立藥用膠塞質(zhì)量追溯性控制要求？
6、藥用膠塞生產(chǎn)各個工序關鍵質(zhì)量控制點應規(guī)定那些具體技術要求？
7、藥用膠塞生產(chǎn)批記錄應規(guī)定那些基本要求？
8、藥用膠塞生產(chǎn)企業(yè)是否有必要建立內(nèi)控質(zhì)量標準，并對檢驗方法進行確認與驗證？
9、藥用膠塞出廠檢驗，如果規(guī)定取樣要求？
10、如何確定藥用膠塞添加劑、回收料使用問題？